Nat Immunol：免疫治疗抵抗的机制科学论文

是现今威胁人类健康的首要杀手。近些年病菌体疗法对于加强某些种类的疗法做出了凸显的形同绩。抗病毒病菌体若有PD-1和CTLA-4的促体早就作为疗法黑色素肉瘤和非小线粒体肝肺癌以及其他种类的单独肉瘤的标准作法。针灸有数据资料显示外膜母线粒体肉瘤（Glioblastoma GBM）只有不多于10%的产妇对病菌体疗法适当。

近期，来自英美两国有约翰霍普金斯大学的Christopher M. Jacksonu200a u200a等在Nature Immunology上发表了文中Mechanisms of immunotherapy resistance:lessons from glioblastoma概述，以GBM为例，回顾了病菌体疗法抵促的必要。 多种遥相呼应除此以外线粒体等位基因载量、DNA修整缺失以及若有底物隐含情形这些都并不需标新立异产妇无论如何并不需受益于病菌体若有抗病毒疗法。在2002年提出的静态"Three Es Hypothesis"管理系统回顾了线粒体和病菌体线粒体在疗法之中的抵促。线粒体介导抵蛋白质因（intrinsic resistance）和简而言之特质抵蛋白质因（adaptive resistance）都参与到这一每一次之中。介导缘故除此以外MAPK路径、PTEN等位基因以及WNT–β-catenin路径应答、IFN-γ路径应答等。简而言之特质缘故除此以外隐含病菌体若有分子可，游离内膜不利于病菌体线粒体浸润。另一种归类是基于对于病菌体若有抗病毒的化学反应。如果对病菌体若有抗病毒适合于则度量为“热力—hot”，反之则为“寒—cold”。变“寒”的必要有多种：蛋白质的缺失或者受到病菌体线粒体袭击而快速缺失蛋白质、迅速隐含多种病菌体若有底物和病菌体诱发线粒体因子。

立体化“Three Es”静态和“寒热力”归类，针灸之中可分作四大类：

1. 内简而言之缘故抵促特质都偏极低；

2. 内源抵促偏极低简而言之抵促极低；

3. 内源抵促极低简而言之抵促偏极低；

4. 内简而言之抵促都极低。

针灸之中黑色素肉瘤属于第一种，有约50%的产妇对PD-1和CTLA-4抗病毒共同疗法适当。GBM较强极低度的介导抵促必要和简而言之赢取特质抵促必要，属于第四种，所以只有偏极低于10%的产妇对病菌体若有抗病毒疗法适当。针灸之中第二和第三种种类则有些模糊不清。第二种疗法最初适当，但时会迅速赢取逃避必要，例如非小线粒体肝肺癌，这个时近不一定将近一年。第三种本身坏死总体较偏极低，不用诱发较强的坏死化学反应。肺癌属于这种种类，组织之中病菌体线粒体浸润少，对病菌体若有抗病毒化学反应特质较劣。然而如果将药物和抗病毒共同疗法则并不需提极低治果，这也说明了一旦提极低了病菌体化学反应，肺癌对于病菌体若有抗病毒的化学反应特质时会得到提极低。如果共同了“寒热力”的归类，则越来越能管理系统的理解“Three Es”归类。本概述以GBM为例，阐述了现今挖掘出的病菌体疗法抵促必要。外膜肉瘤（Glioma）起源之骨骼肌之中的赞同线粒体——外膜线粒体，其之中外膜母线粒体肉瘤（GBM）属于外膜肉瘤之中最严重的一种，为IV级。GBM在英美两国的发病率为十万分之三。常规的疗法方式除此以外手术和放化疗。产妇的平均准确率仅为15个同月，五年准确率少于5%。GBM较强其他恶特质的分子可优点，也包涵有独特的优点。GBM很少向远处转移，被完全手术的GBM时会在临近的腹腔之中患。放化疗并不需延长产妇寿命，但是时会显现出放化疗抵促的线粒体。外膜肉瘤干线粒体被认为是疗法抵促的来源不明。外膜肉瘤干线粒体较强有力的DNA修整和分化为游离和肾脏脏的能力，赢取了放化疗抵促。由于GBM内的异质特质和分子可可塑特质，带来GBM没有更好的疗法靶标。对比原地和患的组织挖掘出有约90%的分子可的隐含都时会在患部位变化。基于GBM的这些优点，病菌体疗法有望克服以上这些优点。T线粒体通过识别蛋白质不断的组织之中翻倍，简单透过线粒体毒特质机能，并形形同记忆T线粒体，诱发的多见于。一些检验特质有数据资料显示病菌体疗法并不需加强GBM的疗法，但是还尚未广泛运用于针灸。一对一深入研究原地GBM和患的GBM组织也并不需有利于揭示赢取特质的抵促必要。 之骨骼肌较强独特的病菌体环境污染。之骨骼肌被认为是一个病菌体豁免的组织。接下来的深入研究却说明了骨骼肌管理系统也是个较强病菌体管理系统的组织。但是骨骼肌管理系统的病菌体总体处在动态变化之中。在为基础总体之中，骨骼肌管理系统之中的病菌体管理系统保持稳定休眠长时近。 骨骼肌管理系统之中防御管理系统的第一道防线是线粒体膜和组织之中的小外膜线粒体。线粒体膜是由一系列的线粒体组形同的网络管理系统。线粒体膜由菱形外膜线粒体赞同的内皮线粒体紧密连接组形同，并不需阻止湖内的脱氧核糖核酸可诱发，不并不需阻止湖内的小分子可和等营养物质的离开，所以骨骼肌管理系统对坏死的持续特质特质比起劣。 在静息长时近下，泌尿系统病菌体线粒体都排除在之骨骼肌之外。在发育时，髓系来源不明线粒体离开骨骼肌管理系统，分化为小外膜线粒体，是骨骼肌管理系统之中的首要病菌体线粒体。小外膜线粒体%骨骼肌管理系统总线粒体有数的10%，监视骨骼肌管理系统组织，扫除脑之中碎片以加强骨骼肌突触机能和骨骼肌管理系统可塑特质。小外膜线粒体在赢取特质病菌体管理系统的机能尚不明了。T线粒体如果并不需离开CNS，骨骼肌管理系统之中的蛋白质也黄绿色现出持续特质长时近。CNS并不需调整形同一种维持骨骼肌元的机能，并降偏极低不致的坏死化学反应。 在坏死长时近下，泌尿系统病菌体管理系统由特异特质诱发的线粒体因子时会通过线粒体膜而离开骨骼肌管理系统。1787年的一项深入研究说明了骨骼肌管理系统之中没有十二指肠，尽管最近的深入研究说明了骨骼肌管理系统之中假定静脉。之骨骼肌与泌尿系统病菌体管理系统的骨骼肌联系一直是有争议性的聚焦。最新的深入研究证据说明了之骨骼肌假定十二指肠。血液之中注射放射特质的白蛋白并不需离开骨骼肌管理系统、腰静脉以及嗅觉骨骼肌周围。后续的新闻报道也挖掘出蛋白质递黄绿色线粒体也前行相同的巴士线。并且在2015年新闻报道了骨骼肌管理系统之中的硬脑膜静脉窦与传统的静脉形态极为完全相同。这些形态的机能尚不明了，并且对于疗法之骨骼肌相关的坏死特质疾病，这些形态能否形同为疗法靶标还未有新闻报道。深入研究的较为明了的就是无论是骨骼肌管理系统内部的病菌体线粒体还是泌尿系统病菌体线粒体都密切监视着骨骼肌管理系统之中的蛋白质。一旦显现出危险路径，泌尿系统病菌体线粒体时会通向线粒体膜，诱发坏死化学反应。这些也为脑的病菌体疗法共享为基础。 不可否认，我们可以用病菌体方式疗法恶特质骨骼肌管理系统，但是在疗法每一次之中将促病菌体化学反应引入到脑之中这一每一次极具挑战特质。其实有不少深入研究说明了，GBM之中也不是完全没有病菌体化学反应。一个包涵有284名外膜肉瘤产妇的深入研究挖掘出，之中浸润的CD4+的T线粒体与CD8+的T线粒体的比例与产妇的准确率黄绿色近来。恶特质以往极低的外膜肉瘤带有的FoxP3阳特质的调节特质T线粒体极低于恶特质以往偏极低的外膜肉瘤。能用nivolumab疗法GBM后，GBM显现出了极低度等位基因，所致疗法持续特质也说明了，GBM对病菌体疗法的化学反应同其他单独肉瘤类似。在深入研究之中也挖掘出用病菌体若有抗病毒或者DC药物以及CAR-T时会随之而来脑之中的病菌体化学反应。另一方面，GBM也时会能用CNS的左边和管理系统%优势而耗费多种病菌体诱发必要。总的来说，这些挖掘出都说明了GBM并不需被病菌体管理系统识别并且易受病菌体袭击，但是GBM本身较强多种方式逃避此番病菌体受压。这些方式除此以外在其他单独肉瘤之中观察的，也除此以外由于CNS的左边所较强的独特的方式。 接下来文章时会管理系统阐述在GBM之中诱发病菌体化学反应的不利于必要以及赢取特质病菌体疗法抵促的必要。GBM时会在疗法的各个过渡阶段赢取抵促属特质，这也让GBM形同为一个深入研究逃避病菌体疗法的极佳的静态。 内源抵促无论是之近还是组织内部，GBM都较强极低度的异质特质，这些各有不同的等位基因都时会实实在在加强线粒体的转化和活到。为了有利于探究和对GBM的分子可和针灸优点透过归类，CGAT（The Cancer Genome Atlas）将GBM分作四种种类：前骨骼肌（proneural）、骨骼肌型（neural）、经典作品型（classical）和近充质型（mesenchymal）。其之中经典作品冠形如病毒是通过带有EGFR等位基因来度量的。骨骼肌冠形如病毒GBM时会隐含骨骼肌元相关的性形如。前骨骼肌种类GBM则时会极低隐含转录因子SOX2和OLIG2以及PDGFRA。而近充质冠形如病毒GBM时会引发NF1等位基因。 这样的归类方式只是一个探究GBM生物学的开始。有利于的深入研究还在重述着这个归类，值得注意是GBM内极低度的异质特质。有一个深入研究挖掘出在11个GBM的各有不同地区之中，各有不同的分子可种类假定于同一个之中。这样的内异质特质是对多种疗法抵促的分子可为基础。内异质特质也是针对GBM的病菌体疗法并不需适当举例来说的顽固持续特质。病菌体疗法摧毁了疗法适合于的线粒体，疗法抵促的线粒体时会迅速多见于好像。分子可的异质特质也是GBM重要的介导抵促的必要。如果其他病菌体疗法可以比喻“战场”的话，那么对于GBM的病菌体疗法则越来越像是“游击战”。 适应特质病菌体反之亦然如果需降到选择特质肃清线粒体而不累及长时近腹腔则需特殊特质的靶标。这样的靶标需隐含在大多有数的线粒体上，而不是长时近组织线粒体上，并且靶标对于的多见于和活到比起关键，这样能避免性形如编辑带来的病菌体袭击逃避。有一些深入研究早就说明了在黑色素肉瘤和非小线粒体肝肺癌之中一些蛋白质早就并不需作为对于病菌体若有抗病毒适合于的标志，但是如果是由化疗诱发的蛋白质则不时会有类似的周期性。在另外的深入研究之中则手绘了之中的蛋白质图解，这个蛋白质图解基于MHC分子可为基础的亲和特质和T线粒体的识别特质，该图解并不需有数据分析拒绝接受PD-1抗病毒促体疗法的小线粒体肝肺癌和拒绝接受CTLA-4抗病毒促体疗法的黑色素肉瘤的产妇的生存情形。另外有深入研究挖掘出极低质量的蛋白质值得注意是并不需演示微生物的蛋白质表位并不需提极低治果，而正因如此提极低蛋白质的有比例则不用降到加强优点。这些有数据资料都说明了蛋白质的种类而不是有比例是加强病菌体治果的关键。 由于GBM内极低度的分子可异质特质，这也给辨别适当的蛋白质提极低了难度。现今深入研究的少的蛋白质是EGFR截短的三型异构体，这个蛋白质在11%的确诊的GBM之中极低隐含，在19%的GBM之中隐含。以往一项深入研究挖掘出基于14个肽段的药物（rindopepimut）对于82%的不隐含EGFR三型异构体的患GBM人身安全适当。但是接下来的针灸试验却挖掘出以前的病菌体疗法的重大胜利却预示着后面时会逃避疗法，这也所致医学研究被停止。针对GBM的多价药物也正保持稳定针灸试验过渡阶段，这些药物通过抗病毒多种蛋白质而致力于减少的病菌体逃逸。然而这些蛋白质还没有经过妥当的深入研究其适当特质。能用极低通量测序的方式测算T线粒体蛋白质受体和蛋白质表位并不需有数据分析一些极低效蛋白质和产妇特异特质的蛋白质。这项技术为基础简单药物确实并不需克服GBM内异质特质带来的介导缘故疗法抵促。这些早就透过的技术摸索也需越来越多的有数据资料赞同才能确定无论如何并不需全球推广。 另一种潜在的替代方式使将极低效的蛋白质原地引入GBM之中。改造后的溶肉瘤病毒并不需特异特质袭击线粒体，这一每一次带来线粒体死亡以及蛋白质漏出，加强二次病菌体化学反应。一期和二期溶肉瘤病毒针对GBM的医学研究深入研究挖掘出并不需加强促病菌体化学反应。溶肉瘤病毒的运用于时会提极低CD8+周期性T线粒体的浸润，降偏极低病菌体若有TIM-3的隐含。必要上的深入研究说明了，溶肉瘤病毒（poliovirus PVSRIPO）袭击线粒体所致线粒体之中病菌和损坏相关模式识别分子可和蛋白质释放，应答线粒体体形如线粒体和一型特异特质化学反应。尽管溶肉瘤病毒疗法GBM的针灸适当特质还需越来越多的医学研究来证明，但是现今的有数据资料说明了对付“寒”，可以引入适当的蛋白质来随之而来病菌体化学反应。 病菌体诱发病菌体管理系统保险费是在骨骼肌管理系统之中运用于病菌体疗法的不可忽视的持续特质。2011年的一项新闻报道说明了有约73%的拒绝接受放疗和替桑挫胺的GBM产妇每立方厘米的内的CD4+T线粒体少于300个。为基础深入研究显示不举例来说GBM的病理种类，颅内的都时会诱发针对骨骼肌管理系统蛋白质的更有利于的病菌体诱发。用黑色素肉瘤线粒体上的蛋白质隐含在肺癌病、侧腹部或者肝肺癌，随后将隐含特异特质针对蛋白质的TCR的CD8+T线粒体过继回输。测定病菌体化学反应挖掘出，只有肺癌病的静态显现出了更有利于病菌体诱发化学反应，删减或者损坏对于蛋白质的线粒体毒特质化学反应。这个周期性在人样本之中的其他病理种类的GBM也得到了佐证。检验显示阻止了S1P1的有意识和共同CD137激动剂并不需恢复循环之中淋巴线粒体有比例。 疗法特质的病菌体诱发诱发作用是另一个需选择的缘故。替桑挫胺时会消除PD-1抗病毒的诱发作用，不利于了周期性特质的记忆T线粒体诱发。用来疗法GBM病人脑水肿的皮层，但是皮层所所致的病菌体周期性还假定争议性。因为皮层时会所致病菌体诱发。 以上写到的有数据资料讲述了克服介导抵促的两个缺陷。首先需一个更好的蛋白质靶标，其次GBM内病菌体诱发需克服。如果进%了GBM病菌体为基础总体偏极低的缺陷，之中枢骨骼肌线粒体也可以诱发管理系统病菌体化学反应。如果介导都抵促缺陷得到解决，那么简而言之特质抵促必要是病菌体疗法GBM的另一个绊脚石。 简而言之抵促 病菌体管理系统并不需袭击线粒体，并且不时会引起自身病菌体化学反应是疗法史上屈指可有数影响力的挖掘出。尽管病菌体若有分子可能在多种单独肉瘤之中测定得到，在病菌体应激之中这些病菌体诱发路径通路并不需极低隐含。黑色素肉瘤之中PD-1的底物PD-L1和PD-L2并不需通过γ特异特质诱发的JAK-STAT路径应答隐含。在之中如果假定并不需被测出的为基础总体的坏死化学反应，那么给予病菌体若有抗病毒促体则并不需加强促病菌体化学反应的造就。抗病毒PD-1和CTLA-4的促体并不需随之而来级别以往极低的黑色素肉瘤和非小线粒体肝肺癌以及肾脏线粒体肺癌和其他的促病菌体。然而有一大部分这些种类的产妇并不用从病菌体若有抗病毒之中获益。其他种类的病菌体若有像TIM-3在赢取PD-1抗病毒疗法病毒性后时会引发极低隐含。在动物静态之中共同运用于PD-1和TIM-3的促体则时会提极低治率。 基于以上的有数据资料赞同，现今针灸致力于通过共同其他靶标促体以克服PD-1或者CTLA-4抗病毒促体疗法病毒性缺陷。现今这种作法无论如何并不需适用于GBM的疗法尚不明了。病菌体若有抗病毒疗法的并不需通过测定蛋白质而有数据分析。一旦蛋白质被识别，什么种类的线粒体被枯竭或者被应答尚不明了。所以一个最为基础的缺陷还亟需解决就是GBM无论如何有多“寒”。 一些深入研究说明了GBM浸润的T线粒体隐含多种病菌体若有，并且保持稳定一种值得注意慢特质致病的枯竭长时近。尽管GBM之中的病菌体线粒体枯竭极为严重，但这个也不是独一无二的，对于病菌体若有抗病毒疗法不适合于的也假定类似的周期性。有新闻报道挖掘出假定极低等位基因的GBM并不需共享适当的蛋白质，并不需受益于PD-1抗病毒的疗法。这个新闻报道也说明了如果介导抵促并不需克服，简而言之特质抵促必要也并不需跟其他“寒”一样得到解决。在GBM静态之中，共同运用于PD-1和TIM-3抗病毒促体并不需提极低治果。深入研究其他种类的病菌体若有的有比例早就快速增长增大。其他的病菌体若有时会是什么机能，它们是多余的，还是和其他病菌体若有机能一样或者是较强独一无二的病菌体诱发机能？为基础其他的遥相呼应，例如隐含在线粒体或者相关上皮线粒体的病菌体若有底物也并不需揭示GBM特异特质的病菌体诱发属特质。 髓系线粒体在手术GBM的组织之中假定大量的髓系来源不明的线粒体，早就形同为了深入研究的聚焦。相关的上皮线粒体TAM通过多种必需加强的引发发展，除此以外加强性形如组地球磁场，赞同干线粒体以及加强上皮近充质转换形同和通过病菌体若有底物隐含来诱发促适应特质病菌体反之亦然。 GBM募得TAM，并且加强其向促坏死的M2正向极化。外膜肉瘤线粒体的代谢游离kynurenine通过应答转录因子AHR来加强TAM的募得和极化。AHR也是一个标新立异肾脏机能的独立国家的遥相呼应，用来代表髓系性形如隐含的丰度。GBM之中的淋巴线粒体较少，但是糖蛋白之中的TAM并不需判断针灸疗法的化学反应特质。 针对TAM应对的是疗法作法是阻止泌尿系统单核线粒体离开之骨骼肌，不利于小外膜线粒体的病菌体诱发机能以及加强TAM重面向对象向诱发的M1性形如。诱发CCR2和CCL2并不需降偏极低TAM的密度以及并不需适当地加强治率。线粒体因子CSF-1并不需加强小外膜线粒体和TAM的机能和活到，诱发它的受体CSF-1R并不需诱发GBM的进展。在检验之中能用CSF-1R的抗病毒促体并不需极大的诱发，然而后半期时会因为PI3K的路径应答而所致50%的患。线粒体因子IL-12并不需将上皮线粒体从促的性形如转变为诱发的性形如。纳米表面并不需适当地将IL-12输送到微环境污染之中。在GBM之中，能用CD47的抗病毒促体并不需将小外膜线粒体和TAM重面向对象为M1正向的上皮线粒体，吞噬线粒体。尽管这些作法无论如何并不需加强GBM疗法还尚不明了，但是明了的是单核线粒体代表了一种以前未被重视的一群病菌体线粒体。 蛋白质递黄绿色是沟通固有病菌体和适应特质病菌体的桥梁。线粒体体形如线粒体并不需将CNS的蛋白质运输到深层的腰淋巴结。前面早就介绍过，CNS之中的蛋白质改造过的CD8+T线粒体是病菌体持续特质特质的性形如。DC无论如何并不需参与这个每一次还未可知。但是抗病毒DC线粒体确实并不需提极低GBM的针灸治率。 赢取特质抵促GBM并不需用多种方式赢取疗法抵促。GBM病菌体疗法的聚焦是淋巴线粒体，但是GBM之中浸润的淋巴线粒体极为少，并且隐含多种病菌体若有。这也是病菌体疗法GBM收将近良好优点的缘故。共同多种病菌体若有抗病毒疗法方式无论如何并不需离开针灸还未可知。髓系来源不明的线粒体是赢取疗法抵促的重要媒介，这个靶标还好比着疗法的希望。 随着病菌体若有抗病毒广泛运用于越来越多的产妇，第三种抵促必要也就显现出了。这种抵促必要是在病菌体受压下引发的性形如等位基因。这些适应特质反之亦然时会诱发介导抵促，所致后半期疗法失败。对拒绝接受过病菌体疗法并赢取疗法抵促的四名非小线粒体肝肺癌的产妇的蛋白质谱分析挖掘出有些蛋白质引发丢失。类似的病菌体线粒体和线粒体的相互诱发作用在黑色素肉瘤线粒体之中也有观察到。针对疗法诱发了病菌体疗法抵促的“热力”，聚焦集之中在挑选出极低质量的蛋白质。如果这个方式适当，也并不需将这些蛋白质广泛运用于他的团队出携带与这些蛋白质为基础的TCR的周期性T线粒体来克服赢取特质疗法抵促。然而那些病菌体化学反应较偏极低的赢取特质抵促的必要还不明了。 现今GBM的病菌体疗法还假定强度较大的介导和赢取特质疗法抵促。有深入研究对66名PD-1抗病毒促体疗法后患的GBM产妇透过深入研究。他们挖掘出17名产妇的GBM组织手术的界面上的病菌体化学反应作为疗法的为基础。并不需对病菌体疗法做出反之亦然的产妇假定MAPK路径的应答，而不反之亦然的产妇则假定PTEN的等位基因。并不需对病菌体疗法做出反之亦然和不反之亦然的产妇的准确率虽然有劣别，但劣别较小，从14.3同月到10.1同月的区别。GBM的以往较极低的内的异质特质带来的GBM的赢取特质疗法抵促一点也不惊讶。回顾这些有数据资料也说明了进%赢取特质抵促是加强GBM的病菌体治果的确实的终究。回顾将病菌体疗法广泛运用于针灸极大地提极低了恶特质以往极低的的治率。这些进步的取得是靠病菌体若有抗病毒的运用于。但是一直有最少50%的产妇不用从这种方式之中获益。现在病菌体疗法高度重视的聚焦是克服多种种类的抵促必要。针对GBM的深入研究早就挖掘出在促疗法的各个过渡阶段都时会诱发抵促。增大病菌体疗法的优点不仅需创出病菌体持续特质，诱发病菌体化学反应的蛋白质，也需围绕线粒体不断适应疗法赢取的逃避必要展开深入研究。越来越多的深入研究需投入到认识到和病菌体管理系统的相互诱发作用之中，GBM确实并不需为此唤。原始引自：Jackson CM, Choi J, Lim M.Mechanisms of immunotherapy resistance: lessons from glioblastoma. Nat Immunol 2019 Sep;20(9):1100-1109. doi: 10.1038/s41590-019-0433-y.