Nature | 脂类信号重塑细胞内蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学变化

细胞膜内具体化是保有细胞膜新陈代谢表征的前提，能够协助机体适应内分泌中都的各种变动，以及应对脱水或愈演愈烈等状况挑战。细胞膜内对新陈代谢的基因表示与其形态变动密切相关，其形态变动主要相关联混合和崩解这两个只不过的静态更进一步。细胞膜内粘液具体化对于细胞膜内混合和崩解至关重要，而动力亚基所发GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过可调该的系统来遏制混合-崩解的静态平衡。近年来研究课题推断出，可知地处细胞膜内粘液的i-AAA亚基亚基酶YME1L能通过可调OPA1实现对细胞膜内混合和崩解的遏制，其其会都会招致细胞膜新陈代谢异常。然而，YME1L在细胞膜内亚基参量基因表示中都的作用仍不甚清楚。2019年11月7日，来自德国哈耶克-普朗克海洋生物衰老研究课题所的Thomas Langer客座教授（德国瑞典皇家科学院院士）带领的的团队在Nature杂志发表了题为Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是新陈代谢-细胞膜内静态平衡这一互作更进一步中都细胞膜内亚基有利于的译者后可调心理因素。谷氨甲基胺可以作为TCA尿素的另一种碳源来保有乙醇技术水平，这对在无锚可知必须下生长的细胞膜尤为重要。通过构筑三维细胞膜射门体模型，写作者推断出YME1L对于细胞膜谷氨甲基胺来同步进行以及细胞膜射门（spheroids）形成作用极为重要。相比于单层细胞膜，细胞膜射门中都YME1L官能团技术水平孝着增高，而在YME1L突变或敲除细胞膜中都这些官能团的表示技术水平都会愈演愈烈回落。由于细胞膜射门中都的水含量低，写作者推论脱水诱导表征HIF1α也许冲击了YME1L的表示技术水平，实验推论HIF1α的确能作出贡献YME1L官能团技术水平的增高。此外，YME1L亚基技术水平在细胞膜射门或低氧培训的细胞膜中都减缓，而由于YME1L在表示YME1L质体的细胞膜中都技术水平有利于，这种增高趋向于也许反映了YME1L的自催化副产物。为探明YME1L自催化副产物的状况，写作者同步进行了量化亚基质第三组研究，推断出当野生型MEF细胞膜集中于至脱水完全时，其细胞膜内总亚基含量孝着减缓，而YME1L敲除细胞膜无明孝变动。在脱水完全下，包括亚基质转位亚基酶亚基、细胞膜内磷脂集中于亚基、OPA1等与细胞膜内新陈代谢有关的29种YME1L官能团技术水平都会愈演愈烈YME1L诱发增高。因此，YME1L诱导的亚基分解能保有常氧必须下的细胞膜内亚基有利于，并能在脱水必须下具体化细胞膜内亚基第三组。此外，写作者推断出YME1L其会细胞膜的细胞膜射门生长阻碍并不是这些细胞膜固有的细胞膜内近乎所招致的。之前研究课题推断出脱水和谷氨甲基胺欠缺都会选择性mTORC1回波，写作者在此推断出YME1L诱导的亚基分解都会招致mTORC1下游靶标蛋白质亚基S6的去腺苷，经常性细胞膜mTORC1选择性剂处理后YME1L官能团技术水平调低，而YME1L敲除细胞膜则不都会出现该变动。细胞膜内亚基分解受mTORC1的孝着基因表示，即mTORC1的激活能选择性YME1L对亚基的副产物，而mTORC1的选择性则作出贡献YME1L诱导的亚基分解。写作者进一步研究课题推断出，mTORC1选择性完全下YME1L诱导的亚基分解通过副产物亚基转位亚基酶和磷脂集中于亚基，能在较大程度上容许细胞膜内的乙酰，并在新陈代谢上重新连接原先的细胞膜内，以便为回补重排保有TCA尿素的技术水平。每一次，写作者研究课题了mTORC1是如何冲击YME1L诱导的亚基分解的。mTORC1能通过作出贡献糖类产生来保有真核细胞的乙酰，而mTORC1选择性都会招致经常性细胞膜和YME1L敲除细胞膜细胞膜粘液上磷脂甲基乙醇胺（PE）酪氨酸下降。正因如此，脱水完全或谷氨甲基胺欠缺正因如此都会引起PE下降。因此，细胞膜内PE技术水平的减缓也许激活了YME1L诱导的亚基分解。为了直接监测PE技术水平是如何冲击YME1L诱导的亚基分解的，写作者在磷脂体中都对这一更进一步同步进行了重构，推断出mTORC1回波能在细胞膜内中都基因表示PE技术水平，并尽快了YME1L诱导的亚基副产物。通过esiRNA选择性5种能基因表示糖类新陈代谢的mTORC1靶亚基并扫描YME1L官能团的积攒，写作者推断出只有敲低磷脂酸（PA）磷酸亚基酶LIPIN1才能在mTORC1选择性后的细胞膜中都冲击YME1L诱发的亚基副产物，推论mTORC1冲击下的LIPIN1能基因表示细胞膜内中都PE的积攒。而磷脂甲基胆碱（PC）多肽的列车运行亚基酶CCTα地处LIPIN1下游通过YME1L可调亚基分解。因此，mTORC1能通过磷脂回波级联可调细胞膜内PE，即mTORC1技术水平减缓都会选择性LIPIN1，调低PA和CCTα-诱发PC的形成，再一容许PS运输到细胞膜内并阻碍PISD诱导的PE多肽。再一，写作者研究课题了YME1L诱发亚基分解在愈演愈烈中都的作用，推断出YME1L诱导的细胞膜内亚基参量具体化都会作出贡献胰腺导管腺癌(PDAC)细胞膜的生长，也推论了YME1L与愈演愈烈中都的病理学变动密切相关。简而言之，本文推断出脱水或营养欠缺招致的mTORC1选择性都会使LIPIN1去腺苷并招致PA、PC和PS技术水平的级联增高，容许了PS向细胞膜内粘液的集中于及PE的积攒，再一激活了YME1L诱导的亚基分解，具体化了原先的细胞膜内亚基质第三组。此外，YME1L诱导的细胞膜内亚基第三组具体化都会作出贡献PDAC等的愈演愈烈，这也使YME1L有望被选为用药的新靶标。原始出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.